化学通报

作者：刘景陶,吉文涛,王炳华

关键词：6-氮杂吲唑环,Pim-1激酶抑制剂,三维定量构效关系,药效团模型,分子对接,

基金：内蒙古自治区高等学校科学研究项目（NJZY19245）资助

Pim-1激酶通过作用于多种信号通路或靶点影响肿瘤的发生发展，近年来被认为是肿瘤治疗的良好靶标。本文采用SYBYL-X2.1.1软件中的Topomer CoMFA、GALAHAD模块建立计算机模型，研究39个基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的三维定量构效关系及药效团特征元素。结果显示，Topomer CoMFA建模所得交叉验证系数（q2）和相关系数（r2）分别为0.756和0.951，结合外部验证表明此3D-QSAR模型具有较高预测能力及较好的统计学稳定性，同时，用等势图描述了R1、R2基团处立体场、静电场对活性的具体影响。药效团研究结果表明，含氢键受体的芳香杂环母核结构，以及侧链取代基中含有芳香杂环结构对化合物的活性贡献较大。最后根据上述模型信息新设计了15个Pim-1激酶抑制剂分子并完成活性预测及分子对接模式研究，其中4个分子的预测pIC50高于建模分子中活性最好的化合物17，Surflex-Dock分析显示新设计分子均与Pim-1激酶形成较强氢键相互作用。基于6-氮杂吲唑环的Pim-1激酶抑制剂的3D-QSAR模型以及药效团模型可用于指导新型抑制剂的结构优化，为设计和开发具有较高活性的新型Pim-1激酶抑制剂提供有效帮助。

来源：2020年第12期

《化学通报》期刊编辑部

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