化学通报

作者：杨丹,徐兴莲,张荣红,周孟

关键词：FAK抑制剂,2,4-二氨基嘧啶类,3D-QSAR,模型优化,分子对接,

基金：贵州省科技厅联合项目(黔科合平台人才[2018]5779-13/75)、贵州省教育厅青年人才成长项目([2018]174)和贵州省科技厅基础研究计划项目(黔科合基础[2020]1Z008)资助

摘要 本文选取42个2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂，分别以比较分子场分析法（CoMFA）与相似性指数分析法（CoMSIA）构建3D-QSAR模型，评价模板分子、公共骨架点、最小能量优化参数、分子构象等因素对模型优化的影响。分析最优模型中立体场、静电场以及氢键等因素对抑制剂活性的影响，并应用分子对接分析该类抑制剂与FAK蛋白的相互作用。结果表明选择16号化合物作为模板分子，骨架A作为公共骨架点，最小能量优化参数中电荷、最大迭代系数、最低能量限定值分别为MMFF94、1000、0.01 Kcal/mol时所构建的模型最优。以CoMFA和CoMSIA构建的3D-QSAR模型的交叉验证系数（q2）分别为0.666和0.736，非交叉验证系数（R2）分别为0.990和0.989，表明此模型具有良好的预测能力。分子对接分析显示，其与FAK的氨基酸残基CYS502、ASP564形成了重要的氢键作用，并与周围残基形成了较强的疏水作用。通过3D-QSAR的构建与分子对接分析，可指导2,4-二氨基嘧啶类FAK小分子抑制剂的进一步结构优化设计。

来源：2021年第10期

《化学通报》期刊编辑部

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