化学通报

作者：周新宇,李静静,杨铠银,闫红,高学云

关键词：QC抑制剂,阿尔茨海默病,虚拟筛选,分子动力学模拟,

基金：河北省自然科学基金项目(H2024209021)资助

谷氨酰胺酰基环化酶(Glutaminyl cyclase, QC)催化生成的焦谷氨酸修饰β-淀粉样蛋白(pyroglutamylated β-amyloid, pE-Aβ),是加速阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease, AD)的关键因素之一。QC抑制剂的设计与开发已成为抗AD药物研发的重要策略之一。本研究采用基于结构的虚拟筛选(structure-based virtual screening, SBVS)策略,对Topscience数据库中的2000余万种小分子依次进行高通量虚拟筛选(high-throughput virtual screening, HTVS)、标准精度(standard precision, SP)和超精度(extra precision, XP)三个层次的分子对接研究,最终获得6个具有高理论亲和力的候选化合物(P348, P033, P200, P992, P704和P925),并对它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADMET)性质进行了评价分析。通过200 ns分子动力学模拟验证了候选化合物与QC复合物体系的稳定性。结合分子力学/泊松-玻尔兹曼表面积(MM/PBSA)方法计算平均结合自由能,进一步评估了候选化合物在动态溶剂化环境下与QC蛋白的亲和力。结果表明,6个候选化合物与QC蛋白形成的复合体系均保持良好的稳定性,且其亲和力均强于参考化合物PBD150。这表明6个候选化合物可作为新型QC抑制剂,并为后续结构优化及生物活性研究提供了理论指导。

来源：2025年第12期

《化学通报》期刊编辑部

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