化学通报

作者：陆弈萍,王祯鲂,张璐,王丽伟,闫超群,梁泰刚

关键词：噻吩[3,2-c]吡唑-3胺衍生物,糖原合成酶激酶3β,3D-QSAR,分子对接,ADMET,分子动力学,

基金：国家自然科学基金项目(82104171)、山西省自然科学基金项目(20210302124564)、山西省高等学校科技创新项目(2021L228)、山西医科大学省级博士启动基金(SD2021)及山西医科大学博士启动基金(XD2031)资助

糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)是阿尔茨海默病药物研发领域的核心靶点。本文选取近期报道的一系列噻吩[3,2-c]吡唑-3胺类GSK-3β抑制剂作为研究对象,开展三维定量构效关系(3D-QSAR)分析。其中,比较分子场分析模型(CoMFA：q2=0.595,ONC=6,r2=0.957)和比较分子相似性指数分析模型(CoMSIA：q2=0.667,ONC=6,r2=0.958)具有良好的预测能力。基于所构建的3D-QSAR模型构效关系分析,本文设计了128个新型化合物。经活性预测发现,其中10个化合物在CoMFA和CoMSIA模型中的预测活性均优于参考分子28(数据集中活性最高),86个化合物在单一模型中的预测活性优于参考分子28。通过ADMET预测和分子对接进一步筛选获得4个与GSK-3β蛋白结合自由能高、合成可行性高、低毒的化合物(a48、a88、a89和a96)。分子动力学模拟结果显示,4个化合物与GSK-3β蛋白形成的复合物结合构象稳定；结合自由能分解进一步表明,与关键氨基酸残基ILE62、PHE67、VAL70、ALA83、LEU132、TYR134、THR138和LEU188形成的疏水相互作用在配体与GSK-3β的结合过程中发挥重要作用。综上,本研究为新型噻吩[3,2-c]吡唑-3胺类GSK3β抑制剂的设计提供理论依据。

来源：2026年第3期

《化学通报》期刊编辑部

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